Agonistas do GLP-1 na literatura: semaglutide, tirzepatide, cagrilintide, retatrutide

O que são os agonistas do GLP-1?

O GLP-1 (péptido semelhante ao glucagon-1) é uma hormona endógena da família das incretinas, secretada pelas células L do intestino após a ingestão de alimentos. A literatura descreve-o como atuando através do recetor do GLP-1 (GLP-1R) e associa-o a:

• secreção de insulina dependente da glicose
• inibição da secreção de glucagon
• abrandamento do esvaziamento gástrico
• ativação do recetor do GLP-1 em vias centrais (hipotálamo, tronco cerebral)

O GLP-1 endógeno é degradado em poucos minutos pela enzima DPP-4. Os agonistas do GLP-1 (GLP-1RA) são análogos sintéticos com modificações como substituições de aminoácidos e a ligação de uma cadeia de ácido gordo que se liga à albumina. Estas modificações aumentam a resistência à degradação e prolongam a semivida. Os compostos mais recentes combinam a atividade no recetor do GLP-1 com a atividade noutros recetores: GIP, glucagon ou amilina.

Os principais compostos nos estudos publicados

As percentagens abaixo são variações médias do peso corporal em relação ao valor inicial, tal como publicadas nos respetivos ensaios aleatorizados e controlados por placebo. Cada ensaio teve uma população, uma duração e um desenho diferentes, pelo que os resultados não podem ser comparados diretamente entre si.

Semaglutide

• Mono-agonista do recetor do GLP-1, com uma cadeia de ácido gordo que se liga à albumina; semivida de cerca de 7 dias.
• Em estudos publicados como o ensaio de fase 3 STEP 1 (1961 adultos com excesso de peso ou obesidade, 68 semanas), a variação média do peso corporal foi de −14,9% face a −2,4% com placebo.
• A HbA1c e outros marcadores metabólicos são registados como critérios de avaliação separados em vários ensaios do programa STEP.

Tirzepatide

• Agonista duplo dos recetores do GIP e do GLP-1; um péptido de 39 aminoácidos com uma cadeia de ácido gordo C20 e uma semivida de cerca de 5 dias.
• No ensaio de fase 3 SURMOUNT-1 (2539 adultos sem diabetes, 72 semanas), a variação média do peso corporal variou entre −15,0% e −20,9%, consoante o grupo do estudo, face a −3,1% com placebo.
• Na literatura, a atividade adicional no recetor do GIP é descrita como a característica essencial que distingue a tirzepatide dos mono-agonistas do GLP-1.

Cagrilintide e a sua combinação com semaglutide

• A cagrilintide é um análogo da amilina de ação prolongada que atua nos recetores da amilina (AMY) e da calcitonina (CTR). A amilina endógena é cossecretada com a insulina pelas células beta do pâncreas.
• No ensaio de fase 3 REDEFINE 1 (3417 adultos com excesso de peso ou obesidade, 68 semanas), a combinação de cagrilintide e semaglutide foi associada a uma variação média do peso corporal de −20,4%, face a −14,9% com semaglutide isolada, −11,5% com cagrilintide isolada e −3,0% com placebo.
• No ensaio de fase 3 REDEFINE 2, em adultos com excesso de peso ou obesidade e diabetes de tipo 2, a variação média do peso corporal foi de −13,7% face a −3,4% com placebo. A variação da HbA1c é referida em separado na publicação.
• No catálogo da Peptology, a combinação está disponível como CS10 (cagrilintide + semaglutide).

Retatrutide

• Agonista triplo dos recetores do GLP-1, do GIP e do glucagon (GCGR); um péptido de 39 aminoácidos com uma semivida de cerca de 6 dias.
• No ensaio de fase 2 (338 adultos com obesidade ou excesso de peso, 48 semanas), a variação média do peso corporal no grupo de dose mais elevada estudado foi de −24,2%, face a −2,1% com placebo.
• Esse ensaio comparou a retatrutide com placebo, e não com a semaglutide nem com a tirzepatide. As comparações entre os compostos disponíveis provêm de meta-análises de diferentes ensaios (comparações indiretas), e não de ensaios diretos frente a frente.
• O programa de fase 3 TRIUMPH está em curso.

Novas orientações na investigação sobre o GLP-1

• Agonistas não peptídicos: pequenas moléculas como a orforglipron estão a ser estudadas como agonistas orais do recetor do GLP-1 sem estrutura peptídica; os primeiros dados de fase 2 foram publicados em 2023.
• Multi-agonistas: depois dos agonistas duplos (GLP-1/GIP) e triplos (GLP-1/GIP/glucagon), estão a ser estudadas combinações com análogos da amilina, como a cagrilintide.
• Formulações de libertação prolongada: estão em investigação formulações que libertam a substância ao longo de semanas ou meses.

Mecanismos para além do metabolismo

Foram também encontrados recetores do GLP-1 fora do pâncreas: no coração, nos vasos sanguíneos, no rim e no sistema nervoso central. Por esta razão, a sinalização do GLP-1 é também estudada em modelos de investigação cardiovasculares, renais e neurobiológicos. Em muitas destas áreas, os dados são preliminares e não sustentam conclusões que vão além do desenho de cada estudo.

Conclusão

Os agonistas do GLP-1 estão entre as classes de péptidos mais amplamente estudadas na investigação metabólica. A literatura descreve uma progressão por etapas: do mono-agonista (semaglutide) ao agonista duplo (tirzepatide), à combinação com um análogo da amilina (cagrilintide) e ao agonista triplo (retatrutide). Cada molécula foi estudada num programa diferente, com populações e durações diferentes. As percentagens publicadas descrevem, por isso, cada estudo de forma individual e não constituem uma classificação das moléculas.

Os produtos da Peptology mencionados neste artigo destinam-se exclusivamente a investigação laboratorial e não a uso humano.

Referências

1. Drucker DJ. Mecanismos de ação e aplicação terapêutica do péptido semelhante ao glucagon-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Semaglutide semanal em adultos com excesso de peso ou obesidade (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide semanal para o tratamento da obesidade (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Retatrutide, agonista triplo de recetores hormonais, para a obesidade — um ensaio de fase 2. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Cagrilintide e semaglutide coadministradas em adultos com excesso de peso ou obesidade (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–semaglutide em adultos com excesso de peso ou obesidade e diabetes de tipo 2 (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Orforglipron, agonista oral diário do recetor do GLP-1, em adultos com obesidade. New England Journal of Medicine, 2023.